浙大一项研究找到肿瘤细胞生长“多米诺骨牌”

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　　浙大一项研究找到肿瘤细胞生长“多米诺骨牌”

　　恶性肿瘤是威胁人类生命健康的一类重大疾病。根据有关统计，在全球女性中，乳腺癌发病率及死亡率均位居女性恶性肿瘤首位。因此，针对乳腺癌分子病理机制的深入研究和潜在靶点的深入挖掘，对包括乳腺癌等在内的癌症等重大疾病的精确诊断与治疗尤为重要。

　　近日，浙江大学生命科学学院林爱福课题组在乳腺癌肿瘤细胞上的相关研究，发表在国际知名学术刊物《分子细胞》(Molecular Cell)上，并被选为封面文章重点报道。在这项研究中，林爱福课题组首次报道了由长链非编码RNA介导的钙离子信号通路在肿瘤微环境重塑方面的重要功能，揭示了肿瘤微环境促进肿瘤发生发展的新机理，同时发现了乳腺癌诊疗潜在的新靶标，为乳腺癌治疗提供了新策略。

　　浙江大学生命科学学院博士研究生桑凌杰和合作单位中山大学肿瘤防治中心鞠怀强研究员为本文共同第一作者，浙江大学生命科学学院林爱福研究员为通讯作者。

　　“无用”之用

　　核糖核酸(RNA)作为遗传信息载体，根据转录后是否会作为信使RNA发生翻译，即是否编码蛋白，可以分为编码RNA与非编码RNA。在人体中，超过90%的RNA为非编码RNA。很长一段时间内科研人员都认为大多非编码RNA只是一种转录“噪声”，不具生物学功能。“无论是从宏观的生物系统‘用进废退’进化角度还是微观细胞个体的能量代谢物质循环角度，长期以来科学家都无法对这一存在现象进行合理阐释，大家觉得这是一种没有用处的物质。”林爱福谈到，“而现在不断深入的研究发现表明，在很长一段时间里人们忽视了非编码RNA的作用。”

　　林爱福从2010年开始关注研究非编码RNA以及大于200核苷酸的长链非编码RNA(Long noncoding RNA，LncRNA)，并首次发现并报道了核酸除与蛋白结合作用外，自然界细胞内存在核酸与磷脂结合并发挥重要机体调控功能，相关研究发表在国际知名学术刊物《自然细胞生物》(Nature Cell Biology)，对此《自然综述.分子细胞生物学》杂志进行了亮点点评和报道。近年来越来越多的国际同行研究也发现，长链非编码RNA不仅参与了基因组修饰、转录激活、表达调控等过程，而且在细胞生长、发育、代谢等过程中发挥重要调控功能。

　　那么肿瘤细胞又有什么不同寻常的特性呢?

　　从能量代谢的角度，肿瘤相比正常细胞处于一种高耗低效的状态。正常细胞通过吸收外界氧气和葡萄糖等养分，逐级逐步消化分解，为细胞供应能量和物料。但肿瘤细胞则是大量攫取葡萄糖，不经深度利用就简单处置，在获得大量能量的同时，能源物质利用效率却奇低。同时，肿瘤自身恶性增殖的特性使体内肿瘤常形成一个拥挤的实体瘤，由于新生血管滞后生成，大量肿瘤细胞长期处于一个相对缺氧的微环境中。

　　众所周知，正常组织细胞需要一个充足的有氧环境才能良好生长，为什么肿瘤细胞可以反其道而行之，在低氧微环境中恶性增殖呢?

　　林爱福课题组以乳腺癌肿瘤细胞为对象，通过对多个候选基因靶向敲低肿瘤细胞的生长增殖与葡萄糖摄取能力的高通量筛查，首次阐明了由长链非编码RNA CamK-A介导的CamK-A-CaMK-NF-κB信号通路，介导了肿瘤应答微环境缺氧刺激，重塑肿瘤微环境，并进一步支持肿瘤恶性生长的过程。

　　“煽风”又“点火”，肿瘤生长多米诺骨牌

　　长链非编码RNA介导的CamK-A-CaMK-NF-κB信号通路是如何让乳腺癌肿瘤细胞生长的呢?

　　一个常识可以很好理解，当通过陆路无法满足交通运输时，人类会开凿运河通过水陆完成代偿运输。在厌氧逆境下，乳腺癌肿瘤细胞自身被激活一条活路，如同“运河”开通从而源源不断进行能量补充及信息传递。林爱福课题组认为，长链非编码RNA CamK-A介导的CamK-A-CaMK-NF-κB信号通路的作用就像是肿瘤的这条“运河”。

　　而且，这条“运河”不仅促进肿瘤自身生长代谢，更是进一步作用于肿瘤细胞周边微环境，为肿瘤生长提供营养能量和传递信息。肿瘤与微环境的关系又如同“种子与土壤”，肿瘤微环境支撑了肿瘤细胞快速大量增殖和转移的特性。

　　介绍到这里，乳腺癌肿瘤细胞响应微环境刺激而重塑微环境的第一块多米诺骨牌诞生了——长期的缺氧压力。实体瘤内拥挤的内环境导致肿瘤细胞内钙库受迫释放钙离子，从而使细胞质基质中的钙离子浓度异常上调，进而诱发了长链非编码RNA CamK-A介导的钙调蛋白激酶PNCK高度活化。

　　长链非编码RNA CamK-A在完成“煽风”活化钙调蛋白激酶PNCK的工作后，开始“点火”。在长链非编码RNA CamK-A协助下，钙调蛋白激酶PNCK募集下游信号分子IκBα，并介导了IκBα 32位丝氨酸的磷酸化，从而激活了NF-κB信号通路，大量转录表达GLUT3、VEGF、IL-6、IL-8等下游因子，从而帮助肿瘤细胞超量攫取胞外葡萄糖、诱导血管异常增生供给养料、募集免疫细胞塑造肿瘤特异的免疫微环境等，最终实现肿瘤对自身微环境重塑，促进肿瘤进一步恶性增殖生长。“正是在长链非编码RNA CamK-A的作用下，第一块多米诺骨牌的倒下引发了钙离子‘风暴’的呼啸而来，一发不可收拾。”第一作者博士研究生桑凌杰说道。

　　对于该研究成果，该论文的一位匿名评审专家表示，整个实验工作的质量十分的全面而突出，研究发现或将受益肿瘤病患，而且lncRNA通过改变重要激酶的构象来激活它，这一研究发现十分具有创新性和冲击力。

　　确定潜在靶标

　　正是基于这样长链非编码RNA介导的多米诺骨牌效应，该课题组提出通过阻断乳腺癌肿瘤微环境塑造能力来破除乳腺癌栖境，从而抑制肿瘤生长的乳腺癌肿瘤治疗方案。

　　林爱福课题组在精确解析了CamK-A-CaMK-NF-κB信号通路后，开发了以CamK-A为靶点的乳腺癌肿瘤治疗策略，经由皮下成瘤实验、异种瘤移植模型等动物实验验证了该治疗靶点的有效性与精确性，并通过对大量乳腺癌患者病例样本数据分析，发现CamK-A的表达水平与肿瘤细胞增殖水平显著相关，与患者的预后效果呈显著负相关，是一个良好的潜在诊治靶点。

　　值得一提的是，本次课题组采用的PDX模型(Patient-derived xenograft， PDX)，是将临床患者肿瘤组织以组织的形式移植至重症免疫缺陷型小鼠(NSG小鼠)体内，从而很好的保持了肿瘤组织的原生异质性，其生物学特性保持的更加完整，与临床相似度极高，是现阶段最优秀的肿瘤动物模型。

　　这个实验结果显示出了以CamK-A为靶向的肿瘤治疗方案疗效显著，对传统难以处理的三阴性乳腺癌也具有很好疗效，由于可以阻断肿瘤赖以生存的微环境，预后情况也更好，显示出这个分子靶点具有极大的临床转化应用潜在价值。“后续我们希望通过对一系列节点分子的重要生物学功能机制展开深入研究，在此基础上，力争将包括非编码RNA在内的肿瘤标志物和分子靶点与传统肿瘤治疗相结合，为精准医疗提供现实依托，造福肿瘤病患。”林爱福说。

　　该项目得到国家自然科学基金委、教育部自主创业项目、浙江大学百人计划、浙江省杰出青年基金等项目的资助。

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